Nativo di Tivoli, Simplicio fu eletto papa il 3 marzo del 468; sotto il suo pontificato, che durò 15 anni, si verificarono tre avvenimenti drammatici per la storia di Roma: il terzo saccheggio e la peste nel 472, la fine dell'impero romano d'Occidente nel 476.
Il saccheggio fu opera di Ricimero, ministro e genero dell'imperatore Antemio, in virtù di un accordo da lui stipulato con il senatore Anicio Olibrio che, avendo sposato a Costantinopoli Placidia, figlia dell'imperatrice Eudossia, aspirava al trono di Roma. La città, in cui infuriava la carestia e la peste, fu difesa da Antemio e dal re goto Bilimero, accorso dalla Gallia con i suoi, ma crollò 1'11 luglio del 472. Bilimero e Antemio furono uccisi. La peste poi stroncò quello stesso anno la vita di Ricimero e del neoimperatore Olibrio.
Fu il caos in un susseguirsi di misere figure di imperatori fino a quella insignificante di Romolo Augustolo deposto da Odoacre, capo di orde senza patria, un misto di Rugi, Eruli, Sciri e Turcilingi, che divennero padroni della penisola. Odoacre il 23 agosto del 476 assumeva il titolo di re d'Italia, presto confermatogli dal Senato della città. L'imperatore d'Oriente Zenone rispose con sdegno all'approvazione del Senato, colpevole di aver avallato la caduta di una parte dell'antico impero romano, ma finì per riconoscere ad Odoacre il titolo di patricius. L'Italia era ormai in mano ai barbari.
Il papato non poté far altro che accettare una situazione del genere, nonostante Odoacre fosse ariano; piuttosto va tenuto presente cosa cambiò in prospettiva per la Chiesa di Roma. Come ha osservato il Gregorovius, "liberatosi dell'imperatore d'Occidente, il papato cominciò la sua ascesa e la Chiesa di Roma crebbe potentemente sulle rovine, sostituendosi all'impero. Alla caduta di quest'ultimo, essa era già un organismo solido e imponente che la tragica sorte del mondo antico non poté neppure sfiorare; anzi, colmando subito la lacuna creata da quella scomparsa, la Chiesa gettò il ponte che avrebbe unito l'antichità al mondo nuovo. Riconoscendo il diritto di cittadinanza a quei tenaci Germani che avevano distrutto l'impero, la Chiesa romana si procurò gli elementi vitali che le permisero di ergersi a dominatrice finché, attraverso un lungo e memorabile processo, l'impero occidentale poté risorgere come impero romano-germanico".
Piuttosto i rapporti con l'Oriente, ovvero con la Chiesa orientale, vissero allora momenti particolarmente critici. I monofisiti si erano impadroniti del patriarcato di Costantinopoli e anche la sede di Antiochia era caduta in mani eretiche, grazie all'appoggio di Basilisco, usurpatore dell'imperatore Zenone. La situazione tornò più serena alla morte di Basilisco: Zenone, rientrato in possesso del trono imperiale, d'accordo con Acacio, reintegrato nella carica di patriarca di Costantinopoli, si affrettò a pubblicare
un decreto di unione detto Henoticon diretto a vescovi, chierici, monaci e fedeli delle Chiese orientali, che proponeva come fede il simbolo niceno, ma appariva equivoco su altri argomenti; ad esempio, mentre condannava Eutiche non faceva il minimo riferimento a Calcedonia e al "tomo" di Leone Magno.
L' Henoticon arrivò in Occidente quando Simplicio era già morto; egli però ebbe modo ugualmente di constatare che le cose non si erano poi messe molto bene per Roma, quando gli giunse notizia della sostituzione del vescovo di Alessandria, Talaia, sotto l'accusa di spergiuro, con Pietro Mongo che si era affrettato a firmare l'Henoticon. Simplicio scrisse per ben due volte ad Acacio per avere spiegazioni sulla sostituzione, ma questi non lo degnò di una risposta. Roma in pratica fu messa da parte in questi frangenti, e certo Simplicio non fece in tutta la questione una figura degna dell'autorità che Leone Magno si era così sforzato di impersonare. Severo, ma giusto, è quanto il Falconi osserva a tale proposito: "Se già Ilario ricordava ben poco della fiera personalità di Leone, si può ben dire che Simplicio ne fu addirittura, in un certo modo, la quasi patetica contraffazione. Anche uno spavaldo ma insieme cauto intrigante come Acacio avrebbe tenuto certamente un diverso contegno nei suoi riguardi, s'egli avesse mostrato tutt'altra tempra e tutt'altro carattere. Certamente Simplicio scontò le conseguenze del fatto che ormai Roma, priva di imperatore, era divenuta e considerata una lontana città di provincia, sopravvissuta alla propria fama".
Forse Simplicio può essere riscattato se lo si considera limitatamente all'Italia e a Roma, dove s'ingegnò nella organizzazione del patrimonio pontificio; egli fu soprattutto un eccellente amministratore, anche se non è ben chiara la sua gestione nei particolari, dalle notizie arrivate fino a noi. Si dovette trattare evidentemente di un decentramento di poteri, con assegnazione a turno nel clero dei vari servizi diventati sempre più impegnativi e numerosi per l'aumento delle chiese.
Anche in questo Simplicio non volle esser da meno del suo predecessore e proseguì l'opera edilizia, resasi forse necessaria specialmente dopo il terzo saccheggio della città, dal quale probabilmente era riuscita a salvarsi soltanto la basilica di S. Pietro e la zona del Vaticano.
Al protomartire Stefano fu consacrata una basilica sul Celio, chiamata poi S. Stefano Rotondo, che va segnalata come la prima chiesa ricavata da un antico tempio pagano dedicato a Fauno, e una seconda nelle vicinanze di S. Lorenzo fuori le Mura. A S. Andrea, sull'Esquilino, fu consacrata una basilica che nel IX secolo ricevette lo strano nome di Cata Barbara Patrida, costruita su unfundus lasciato alla Chiesa di Roma dal generale goto Valila e adattata quindi a luogo di culto; fu abbattuta agli inizi del Seicento. Presso la porta di S. Lorenzo infine fu edificata la chiesa di S. Bibiana, rifatta poi dal Bernini.
Nulla di nuovo sotto il sole, dunque, nello spreco delle grosse rendite ecclesiastiche; la Chiesa di Roma seguitava a impiegare il suo sostanzioso patrimonio nell'edificazione di nuove chiese: crescevano i luoghi di culto, mentre diminuiva la popolazione di Roma e sembrava in crisi la stessa sede pontificia smitizzata dalla Chiesa d'Oriente con la quale era prossimo uno scisma.
Simplicio non lo vide; morì il l0 marzo del 483.
Fu sepolto in S. Pietro
Ancor oggi viene festeggiato il 2 marzo.
