Dagli inizi del '500, quando si diffuse in Italia il morbo gallico o mal francese (cioè la sifilide), il San Giacomo prese a specializzarsi nel trattare pazienti colpiti da questa infezione come da qualsiasi altra malattia che provocava piaghe (L’hospitale di S.Jacomo riceve solamente malfranciosati, piagati ed altri simili d’infermità incurabile si legge in un testo della fine del XVI secolo); per tale ragione Leone X nel 1515 lo promosse Arcispedale. Tra i suoi pazienti vi fu anche Camillo de Lellis, uomo d'armi affetto da una piaga al piede, poi convertitosi alla vita religiosa spesa in favore dei malati e fondatore della Compagnia dei Servi degli Infermi, tanto da essere poi proclamato santo e addirittura patrono dei malati e degli ospedali. Il San Giacomo degli Incurabili aveva annessa una cappella dedicata al medesimo santo, detta San Giacomo dell'Agosta (in seguito, in Augusta) per la vicinanza del Mausoleo di Ottaviano Augusto. Tra il 1580 e il 1600 furono ampliati dapprima l'ospedale, poi la cappella, al cui posto sorse la chiesa attuale, lungo la via Lata (oggi via del Corso). L'emblema che si vede sulle targhe di proprietà rimaste è un bastone da pellegrino con una sciarpa annodata, in ricordo di San Giacomo.
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Alle spalle del complesso era anche presente una piccola chiesa (tutt'oggi esistente), detta Santa Maria in Augusta e poi, dopo essere stata riedificata nel 1523 da Antonio da Sangallo il Giovane al termine di una pestilenza, Santa Maria in Porta Paradisi, forse perché nelle immediate adiacenze si trovava un luogo di sepoltura del vicino nosocomio, oppure dal nome di una vicina posterula delle mura aureliane, che un tempo seguivano il corso della riva del fiume, a pochi metri. Sulla sua facciata, una buca delle elemosine destinate agli "impiagati" del vicino ospedale (qui a sinistra) raffigura un infermo in carrozzella o, come si sarebbe detto all'epoca, in carriola.
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