I giardini del Quirinale coprono una superficie di circa 4 ettari e corrispondono a quella che, nel XVI secolo, era la cosiddetta Vigna di Napoli, un fondo interamente occupato da orti e vigne di proprietà della famiglia campana dei Carafa. Si estendevano dalla Piazza di Montecavallo (l'odierna Piazza del Quirinale) sino ai pendii del rione Trevi. Una pianta di fine '500, realizzata da Cartaro, ce ne mostra la posizione.
Nel 1550, ne divenne affittuario il Cardinale Ippolito d'Este, il quale commissionò all'architetto e pittore ferrarese Girolamo da Carpi l'incarico di ridisegnare la vigna, secondo i canoni dei giardini di delizie rinascimentali. Dopo gli interventi, l'area appare divisa in due parti ben distinte: una, scandita da gruppi di aiuole regolari; l'altra, caratterizzata da un aspetto volutamente selvatico, che comprendeva anche una zona boscosa chiamata Silva Estensium, il Bosco degli Estensi.
La salubrità del luogo, posto sulla sommità di uno dei colli più alti di Roma, fu più volte apprezzata dal pontefice Gregorio XIII Boncompagni (1572-85), al quale non dispiaceva di poter evadere dall'afa del Vaticano per immergersi in uno scenario riposante e, soprattutto, ventilato. Ottenuto dal Cardinale d'Este l'uso permanente della vigna, l'energico papa volle conferire una nuova dignità architettonica al modesto edificio preesistente, avviando la costruzione del primo nucleo dell'attuale Palazzo del Quirinale.
Fu il suo successore, Sisto V Peretti (1585-90), ad acquistare la proprietà dagli eredi Carafa nel 1587, per una somma di 20.000 scudi, e a proseguire i lavori di ampliamento del nuovo Palazzo, mentre i giardini mantennero inalterato il loro aspetto. L'unico intervento degno di nota è la canalizzazione dell'Acqua Felice - per mezzo della livellazione del tratto che andava dall'attuale Largo di Santa Susanna a Piazza di Montecavallo - che sarebbe andata ad alimentare le successive opere idrauliche.
Il vero innovatore dei giardini fu, però, Clemente VIII Aldobrandini. Sotto il suo pontificato (1592-1605) si diede impulso a grandi opere di ingegneria idraulica: le fontane del Nano, dello Specchio, del Cane, oggi scomparse, con i superbi giochi d'acqua affidati alle invenzioni di Giovanni Fontana, costituirono l'elemento più suggestivo e ricercato dei giardini, suscitando lo stupore degli ospiti e divenendo oggetto di ammirate relazioni degli ambasciatori stranieri. Di esse, l'unica superstite è la scenografica e grandiosa Fontana dell'Organo.
Nuovi lavori furono eseguiti da Paolo V Borghese (1605-21), al quale, fra l'altro, si deve l'attuale assetto del Quirinale. Fu lui, infatti, a commissionare all'architetto Carlo Maderno la realizzazione di un hortus intimus nella terrazza che si affaccia sulla Fontana dell'Organo, una sorta di giardino privato di uso esclusivo del Pontefice. Oggi, quell'area corrisponde all'eliporto.
Gregorio XV Ludovisi (1621-23) fece realizzare, nei pressi del fabbricato principale, la Fontana rocciosa, dinanzi alla quale un grande mosaico con le armi papali e l'iscrizione Gregorius XV Pontifex Max. Anno II sorprende l'ignaro visitatore con getti d'acqua concentrici sgorganti da invisibili ugelli dissimulati lungo l'intero perimetro dello stemma. Fu questa un'attrazione famosa, se è vero che, ancora dopo due secoli, così la descrive Giuseppe Gioacchino Belli nel sonetto 1059 del 15 gennaio 1834:

Fra ttanti sturbi, er Papa s'è anniscosto
Ner Palazzo-der-Papa, e llà in giardino
Spasseggia, fischia, e ppoi ruzza un tantino
Cor un prelato suo garbat'e tosto.
Lo porta a un gioco-d'acqua accost'accosto
E tte lo fa abbagnà ccome un purcino.

La struttura del giardino mantenne quasi completamente il carattere che gli era stato impresso dal Cardinale D'Este fino a quando Urbano VIII Barberini (1623-44) acquistò l'ex Vigna Boccacci, precedentemente tenuta incolta ai margini della proprietà, provvedendo allo spianamento del terreno e alla definizione degli attuali confini del giardino. L'intera area fu cinta con un muro, ora scomparso, e servita da una strada, in parte corrispondente all'odierna Via dei Giardini. Nel nuovo progetto trovarono posto numerose macchie di boschetti, contenuti geometricamente da alte spalliere sempreverdi, e una marmorea meridiana, opera di una équipe di scalpellini della quale faceva parte anche il giovane Borromini. Per più di un secolo, l'attenzione dei pontefici fu concentrata soprattutto sull'ampliamento del Palazzo e, fino alla prima metà del Settecento, i giardini conservarono pressoché immutato il loro aspetto rinascimentale.
A partire da Benedetto XIV Lambertini (1740-58), lo scenario di fontane e giochi d'acqua, grotte e ninfei, richiami classici e illusioni lasciarono progressivamente il posto alle nuove tendenze di gusto, che definivano una coreografia arborea più sobria e naturale. Di questo periodo, i giardini conservano la più elevata testimonianza architettonica e il loro maggiore ornamento: il padiglione del Coffee House, uno dei più ragguardevoli esempi della stagione del Settecento romano, realizzato tra il 1741 e il 1743 da Ferdinando Fuga, affinché, come scrive un commentatore dell'epoca, il Pontefice potesse godere "anche all'inverno dell'amenità delle verdure".
L'edificio sorge in uno dei punti più panoramici del giadino, dove, fin dai tempi della Vigna d'Este, esisteva un padiglione di legno dotato di cupola e quattro torricelle angolari. La palazzina, la cui decorazione interna è opera di artisti del calibro di Panini, Batoni, Masucci, Van Bloemen e Cocciolini, ha un piccolo prospetto che si apre sul verde con tre grandi arcate, racchiuso da due avancorpi. Le stesse arcate si ripetono all'interno nella stanza centrale, più sobria di quelle laterali. Nell'intenzioni dell'architetto, infatti, il Coffee House non avrebbe dovuto interrompere la continuità fra il giardino e il panorama di Roma. Oggi, purtroppo, l'antico affaccio sulla città è stato completamente nascosto dal lungo prospetto delle Scuderie, realizzate dopo il 1870 per ospitare il vasto apparato equestre della corte sabauda. Il Coffee House è ancora utilizzato nei ricevimenti per la Festa della Repubblica: in questa occasione i giardini vengono aperti al pubblico, rinnovando una consuetudine inaugurata ai tempi della Repubblica Romana del 1849.
Nell'800, l'aspetto del giardino subì radicali mutamenti: le siepi di bosso e di alloro, che fino ad allora avevano rigidamente scandito le sue geometrie, furono in parte eliminate e sostituite da vaste porzioni di prato con piante sparse. L'intento era quello di conferire all'insieme un'impressione di maggiore spontaneità e libertà della natura, secondo un indirizzo botanico che ebbe nell'appassionato e competente Gregorio XVI Cappellari (1831-46) un grande sostenitore e un efficace interprete. Egli introdusse numerose specie esotiche - dal platano al ginkgo, dal pino d'Aleppo all'auracaria bildwillii, dal carrubo a esemplari di cedri e lecci - collocate all'estremità orientale del giardino, in un percorso di gusto romantico caratterizzato da aiuole e sentieri sinuosi, così diversi dal rettilineo procedere dei sempreverdi prossimi al nucleo principale del Palazzo.
Il giardino ottocentesco, dunque, accoglieva entrambi i modelli, "all'italiana" e "all'inglese", separati da un'area intermedia destinata a varie specie di palme che ancora oggi ornano l'asse centrale, il Viale delle Palme, nel quale si erge l'ottocentesca fontana dell'architetto Martinucci.
La scelta di fare dell'antico Palazzo dei Papi la sede della monarchia italiana, decisione piuttosto subita da Vittorio Emanuele II, mutò profondamente l'assetto dei giardini. Sacrificata la porzione inferiore per far posto al lungo fabbricato delle Scuderie, trasformate numerose aiuole in orti, ricavati spazi per i giochi dei bambini, per un campo da tennis e per un piccolo maneggio, una vasta area del giardino perdette la sua funzione contemplativa e di rappresentanza, assumendo una destinazione d'uso di carattere privato e familiare. L'unico abbellimento degno di menzione fu la collocazione, in epoca umbertina, della Fontana delle Bagnanti, realizzata da Giulio Monteverde utilizzando tre statue femminili provenienti dal parco della Reggia di Caserta.