Paolo V pensò di far decorare la volta e le pareti della Cappella con affreschi che non sfigurassero rispetto a quelli michelangioleschi della Sistina; affidò dunque il progetto della decorazione della volta ad Agostino Tassi, mentre il fiorentino Andrea Commodi realizzò un bozzetto con la Caduta degli angeli ribelli per l'affresco della parete di fondo. Nessuna delle due opere fu però messa in cantiere per i tempi lunghi che simili imprese avrebbero comportato.
Tramontata l'idea di affidare ad Agostino Tassi la decorazione a fresco della volta della Cappella, questa fu invece interamente rivestita da una raffinata e costosissima decorazione in stucco dorato realizzata dal ticinese Martino Ferabosco nel 1616. La volta, esemplata su quella della Sala Regia in Vaticano, è ornata da rosoni e putti nonché dal drago e dall'aquila dello stemma Borghese; al centro lo stemma del papa fu sostituito, in una data imprecisabile, da un angelo. Negli sguinci delle finestre sono degli ovali con figure allegoriche e tabelle in cui sono raffigurati edifici costruiti o restaurati sotto Paolo V.
Nell'ambito dei lavori commissionati dal pontefice rientrano anche il portale d'ingresso, la cantoria in marmo sulla parete di destra, ornata tra l'altro dal drago araldico della famiglia Borghese, e il minuscolo oratorio cui si accede da una porta poco oltre la cantoria, con rilievi in stucco dorato della bottega del Ferabosco sulla volta e le pareti decorate a grottesche da Cesare Rossetti nel 1616.
Le pareti della Cappella erano originariamente rivestite di damaschi rossi, sostituiti solo nel 1818 dagli affreschi a monocromo tuttora conservati. Fu Pio VII, rientrato al Quirinale nel 1814 dopo l'occupazione napoleonica del Palazzo, a far dipingere le figure degli Apostoli, degli Evangelisti Luca e Marco e di san Paolo. L'incarico fu affidato a Raffaele Stern (1774-1820), coordinatore dei lavori al Quirinale fino dall'epoca napoleonica, il quale guidò un gruppo di modesti pittori che in pochi giorni realizzarono, ispirandosi agli affreschi dell'abbaziale delle Tre Fontane, le monumentali figure di Apostoli inquadrate da un illusionistico partito architettonico a nicchie e lesene scanalate.
Sull'altare è collocato un arazzo francese della manifattura dei Gobelins, tessuto nel 1824 e raffigurante l'Ultima predica di santo Stefano; fu donato da Carlo X di Francia a papa Leone XII.
La cappella è tutt'ora utilizzata in occasione di importanti cerimonie religiose, quali le messe di Natale e Pasqua.