Bella, importante e storica chiesa, che insieme al grande complesso dell’omonimo ospedale costituisce forse il più rilevante insieme quattrocentesco che vi sia in Roma, il che non è quasi mai messo sufficientemente in rilievo.

Nel 727 il re Ina di Sassonia (del regno sassone d’Inghilterra) fondò la «Schola saxonum» nella vicinanze della basilica vaticana, centro d’accoglienza per i viaggiatori del suo paese che giungevano in pellegrinaggio alla tomba di Pietro, come ve ne erano per diverse altre nazionalità, premessa del futuro ospedale di S. Spirito e motivo della denominazione «in Sassia». Accanto alla Schola sorse una chiesa, originariamente dedicata alla Vergine e arricchita da un’immagine mariana donata da re Ina; essa rimase illesa durante i vari incendi e saccheggi subiti dal quartiere.

La chiesa seguì in larga parte le vicende costruttive del vicino ospedale. Venne ricostruita nel 1198, quando prese il nome di S. Spirito, nel 1383 e infine nel 1471-75 per volontà di Sisto IV e con architettura forse di Baccio Pontelli; di questa fase rimane il campanile, poiché — in conseguenza del Sacco del 1527 che l’aveva gravemente danneggiata — fu quasi del tutto ricostruita a partire dal 1538 su di un progetto di base di Baldassarre Peruzzi, proseguito da Antonio da Sangallo il Giovane fino al 1545. Il completamento della facciata e la decorazione interna furono eseguiti negli anni Ottanta del XVI secolo su disegno di Ottaviano Mascherino.

La facciata è uno dei primi esemplari di architettura tardo-rinascimentale a due ordini, con le membrature esterne che suggeriscono l’articolazione interna della chiesa, che sarà poi sviluppata soprattutto nell’età della Controriforma. Sul fianco della chiesa, il campanile quattrocentesco, che conserva caratteristiche romaniche, orientato secondo la pianta della chiesa precedente.

L’interno della chiesa è ricchissimo di opere d’arte, soprattutto tardo-manieriste, che ne fanno un vero e proprio museo e alle quali qui si può solo accennare sommariamente; l’ambiente è a navata unica, con nove cappelle laterali e un profondo presbiterio absidato, di forme rinascimentali alle quali è stata aggiunta la ricca decorazione tardocinquecentesca; stupendo è il soffitto ligneo policromo del Sangallo, con lo stemma di Paolo III Farnese, considerato all’epoca il più bello di Roma. Nella controfacciata, Visitazione, di Marco Pino (1545). Nella prima cappella destra, all’altare, Pentecoste, di Jacopo Zucchi, come gli affreschi e gli stucchi; nella seconda all’altare, Assunzione, di Livio Agresti; nella terza affreschi di Livio Agresti. Nell’abside bellissimi affreschi e decorazioni di Jacopo e Francesco Zucchi del 1583, con la Pentecoste; nella quinta cappella sinistra affreschi diJacopo Zucchi, all’altare una copia della Madonna di re Ina conservata oggi in sagrestia, a destra e sinistra affreschi di Marcello Venusti; nella quarta e terza cappella sinistra affreschi di Livio Agresti, nella seconda e prima affreschi di Cesare Nebbia.
Uscendo dalla chiesa, a sinistra si trova il palazzo del Commendatore, ovvero l’amministratore dell’ospedale, costruito tra il 1567 e il 1571 da Nanni di Baccio Bigio e Ottaviano Mascherino, dalla severa facciata e bellissimo cortile, con due ordini di arcate su colonne che danno un’idea di grande ariosità e spaziosità. Sullo sfondo un curioso orologio ottocentesco a foggia di cappello cardinalizio. Più oltre si stende il grande porticato esterno dell’Ospedale di Santo Spirito, che si appoggia alla corsia Sistina, esemplare quasi intatto di architettura quattrocentesca; sulla sinistra dell’ingresso principale è visibile, ben conservata, la ruota degli esposti cui venivano affidati i neonati illegittimi o comunque che non potevano essere mantenuti dalla famiglia; lo splendido interno della corsia è difficilmente visitabile in quanto è ancora parzialmente utilizzato per fini ospedalieri.