La chiesa di S. Benedetto in Piscinula sorgerebbe secondo la tradizione, sui resti della sontuosa dimora dell'importante famiglia degli Anicii, alla quale sarebbe appartenuto s. Benedetto; qui egli avrebbe risieduto durante il suo soggiorno romano intorno al 470. È tuttavia discussa sia l'appartenenza di Benedetto all'antica famiglia, sia il suo soggiorno romano, sia infine l'esistenza di una Domus Aniciorum in questa zona.
La chiesa è ricordata per la prima volta nel Liber Censuum di Cencio Camerario (Cencio Savelli, poi papa Onorio III) del 1192 (al n° 153 della nostra numerazione) con l'appellativo de Piscina (forse connesso ad un ambiente termale, ad un mercato del pesce o ad una fontana), che ritorna, con alcune varianti nei documenti successivi: si veda per esempio nel Catalogo di Torino (al n° 231 della nostra numerazione: Ecclesia sancti Benedicti de Piscìola).

La pianta dell'edificio da fonte datata 1864

Si possono identificare nella chiesa di S. Benedetto in Piscinula diversi momenti costruttivi. Il primo nucleo originario è da identificare nella cosiddetta Cella di s. Benedetto, legata alla leggenda del soggiorno romano del santo. Che questo nucleo sia preesistente rispetto alla chiesa romanica è mostrato dall'evidente dipendenza da esso dell'intero edificio, il cui sviluppo assiale ne risulta condizionato. Di tale ambiente poco rimane oggi visibile delle sue strutture originarie: infatti il muro est risulta in gran parte rimaneggiato e di fattura moderna, mentre il muro ovest denota invece tracce di maggiore antichità sebbene mascherate da posteriori modifiche.
La costruzione della chiesa vera e propria va invece con ogni probabilità assegnata al periodo tra la fine dell'XI e gli inizi del XII secolo. La chiesa (la cui situzione attuale rispecchia in parte l'originaria sistemazione) era a tre navate divise da otto colonne di spoglio (una scanalata, una di marmo grigio, quattro di granito grigio e due di granito rosso), con capitelli di varie epoche (secc. I-V); essa presentava un'unica abside semicircolare ed era preceduta da un portico a colonne che si estendeva per gran parte della sua larghezza. Il pavimento cosmatesco originario (del sec. XII e in parte sopravvissuto) doveva ravvivare l'ambiente naturalmente buio e quasi sempre in penombra.
L'originario muro di facciata della chiesa corrisponde a quello attuale anche se, sul lato destro della navata centrale, risulta parzialmente interrotto da una scala ottocentesca. Oggi l'abside è accessibile all'esterno dal piano superiore, attualmente zona di clausura, tramite una scala. Il coronamento dell'abside, conservato quasi integralmente, è costituito da una cornice a tre ordini di cui quello centrale a piccole mensole marmoree e gli altri due a denti di sega inclinati in direzioni opposte fra loro. Il muro di fondo dell'edificio, su cui si innesta la curva absidale, è conservato solo in parte e mostra la muratura originaria soltanto in un piccolo tratto.
I muri esterni delle navate laterali di S. Benedetto risultano inglobati nei contigui edifici, per cui è impossibile stabilire con certezza se le loro attuali strutture siano ancora nella totalità quelle originarie. Tuttavia l'altezza originaria della navata centrale dovrebbe corrispondere a quella attuale, come si deduce dalla presenza all'esterno (sia sul muro est che su quello ovest) della cornice a mensole di marmo e a denti di sega. Attualmente nei muri della navata centrale si aprono due finestre per parte, sicuramente risalenti ai restauri ottocenteschi; in tale occasione vennero chiuse le precedenti monofore romaniche di cui però restano ancora alcune tracce nel muro est. A epoca leggermente posteriore sembra doversi ascrivere l'inserimento del campanile nella navata centrale.
In seguito infine (ma comunque non oltre il XIII secolo) fu edificato nel lato sinistro del portico un piccolo oratorio a pianta leggermente trapezoidale con volta a crociera impostata su quattro colonnine (tutte diverse) poggiate su alti plinti, con capitelli di reimpiego. L'ambiente, noto come Cappella della Vergine, era un tempo decorato di mosaici che dovevano essere già scomparsi alla fine del '600 e presenta un bel pavimento cosmatesco del sec. XII. L'altare, abbellito da una lastra in porfido anch'essa di tipo cosmatesco, fu consacrato nel 1604. In questa cappella si venera la Madonna col Bambino (affresco trecentesco riportato su tela, ridipinto nell'800), oggetto di particolare devozione perché si ritiene che davanti a questa immagine fosse solito pregare S. Benedetto.
La chiesa, divenuta parrocchia nel 1386 sotto la guida del rettore Catallo, subì dei restauri al tetto nel 1412 da parte di Giovanni Castellani, testimoniati da un'iscrizione ancora visibile nel sec. XVII (Hoc opus factus est pro anima D. Joannis de Castellanis Anno Domini MCCCCXII). Importanti modifiche furono effettuate nei secc. XVII e XVIII; ma con bolla di Leone XII del 1° novembre 1824, la parrocchia fu soppressa e l'edificio, ormai quasi del tutto abbandonato, fu chiuso al pubblico.
Nel 1844 su iniziativa della famiglia Massimo, fu condotto un radicale restauro della chiesa, alla quale fu data una nuova facciata a opera dell'architetto Pietro Camporese il Giovane (1792-1873). Durante i lavori furono trovate, ai lati della porta principale, due colonne di granito (che facevano probabilmente parte del portico medioevale), oggi scomparse. Un progetto di ripristino dell'aspetto medioevale dell'edificio fu redatto dall'architetto L. Cesanelli nel 1934, ma non ebbe alcun seguito. Nel 1941 la chiesa fu affidata alle suore dell'Istituto di N.S. del Carmelo che tuttora la custodiscono.
Nell'atrio della chiesa (che occupa l'area dell'originario portico) si conservano lapidi commemorative dei vari rifacimenti e restauri, nonché resti di affreschi; a sinistra della porta d'ingresso un S. Benedetto della fine del sec. XIII, qui sistemato nel 1916 dopo essere stato staccato e restaurato; sulla parete sinistra, una Madonna col Bambino e i ss. Pietro e Paolo, della metà circa del sec. XIV.
Sulla parete destra dell'atrio, dietro la porta (generalmente chiusa), al termine della rampa di scale che conduce agli ambienti delle suore, si conservano i resti della decorazione che si stendeva sulla parete interna della facciata e su quella che divide la navata centrale dalla navata destra. Occultati dai lavori del primo ventennio del sec. XVIII e in precario stato di conservazione, i dipinti raffigurano il Giudizio Finale (sulla parete di facciata), il Sacrificio di Caino e Abele e la Cacciata dal Paradiso Terrestre (parete destra della navata centrale), e sono datati alla prima metà del sec. XII. Probabilmente al ciclo veterotestamentario affrescato sul lato destro dell'edificio doveva corrispondere quello neotestamentario sulla navata sinistra, ma di quest'ultimo non rimangono tracce.
Tra le altre opere di età medioevale conservate nella chiesa si annoverano: un affresco (mutilo) raffigurante S. Anna metterza (cioè messa terza con la Madonna e il Bambino e il committente) della prima metà del sec. XV; una Madonna col Bambino (sec. XIV) posta in una nicchia sopra l'altare e da collegare stilisticamente alla Madonna nell'atrio; un affresco (ormai quasi illeggibile) raffigurante S. Elena (sec. XIV) nell'abside; resti di affreschi con figure nimbate che forse raffiguravano il Battesimo di Cristo (sec. XIV) nella Sacrestia (che in origine corrispondeva al primo tratto della navata laterale sinistra).
Nel settembre del 1846 poi, demolendo un muro, fu trovato nella chiesa un frammento di affresco (raffigurante la Madonna col Bambino) e datato al sec. XIII; esso fu staccato e donato alla chiesa di S. Ambrogio della Massima ove tuttora l'immagine si venera col titolo Regina Monachorum.