D. nel 294 intervenne in Egitto dove era scoppiata una gravissima rivolta che portò all'usurpazione di Achilleo che, nominatosi imperatore con il nome di Lucio Domizio Domiziano, venne comunque sconfitto e ucciso dopo alcuni mesi. Intanto i Persiani del re Narsete attaccarono i territori romani invadendo Armenia e Osroene, Galerio anziché attendere l'arrivo di D. li attaccò ma fu battuto a Niceforio nel 297. D. piombò allora in Mesopotamia e Galerio riuscì ad infliggere una pesante sconfitta a Narsete costringendolo a chiedere nel 298 la pace, l'eco della grande vittoria risollevò il prestigio di Roma in Oriente ed ebbe come importante conseguenza commerciale la fine dei dazi doganali persiani sulle merci in transito e il convergere di tutti gli scambi della zona nella città di Nisibis controllata dai Romani.

Riforma militare
La calma che dopo le furiose offensive dei quattro regnava sull'Impero, permise a D. la creazione di un sistema di fortificazioni che fece del territorio romano un unico e gigantesco campo trincerato. L'esercito fu diviso in due corpi, i limitanei, milizie stabili di origine barbarica stanziate con famiglie lungo i territori di confine e i comitatensi, corpi scelti di truppa mobile stanziati nelle zone più importanti per intervenire prontamente dove ce ne fosse necessità.

Riforma territoriale
In campo amministrativo nel 297 furono create quasi 100 nuove unità territoriali più piccole delle province, loro governatori erano i praesides di rango equestre, in questa riforma l'Italia perse il suo secolare privilegio e fu sottoposta a tassazione come qualsiasi altro territorio. Controllare 100 praesides era comunque gravoso, così D. raggruppò le unità territoriali in 12 diocesi amministrate da vicarii dipendenti dai prefetti del pretorio responsabili di tutta l'amministrazione statale. Fu così ridotto il potere dei governatori mentre il frazionamento del territorio agevolò il controllo e rese capillare la riscossione delle imposte.

Riforma fiscale
D. operò una storica riforma nella tassazione, l'imposta in denaro sulle persone, capitatio, venne combinata con quella dei terreni, iugatio, equiparando arbitrariamente un caput (unità di esseri umani sottoposti a tassazione in denaro) a uno iugum, (unità di terra lavorabile da un colono e sottoposta a tassazione). In sostanza si calcolava per territorio il terreno imponibile e il numero di coloni, si dividevano i due numeri e il risultato era la quota che ogni caput doveva corrispondere. 

Per arginare il fenomeno dello spopolamento dei campi, decretò che i figli degli agricoltori dovessero esercitare la medesima attività dei padri; l'obbligo fu poi esteso anche ai figli degli artigiani. L'ereditarietà dei mestieri portò ad una condizione di asservimento alle corporazioni:

Con un editto, nel 301, tentò di frenare la corsa al rialzo dei prezzi stabilendo i prezzi massimi delle più importanti merci.

La politica interna e le persecuzioni
D. privò definitivamente il senato di ogni influenza e il governo si caratterizzò nettamente come monarchia assoluta dove il cerimoniale di corte sottolineava il distacco dai sudditi e l'origine divina del sovrano. Nel 303 emanò il primo dei suoi editti contro i cristiani, editti che si succedettero negli anni successivi sempre più rigidi e spietati (D. assunse anche il titolo di Giovio, in omaggio di Giove): questo accanimento fu dettato dalla convinzione di D. che la predicazione cristiana, particolarmente diffusa in Oriente, potesse minare l'autorità dello Stato, favorire il disfattismo e le spinte disgregazioniste di cui si sarebbe potuta approfittare la Persia; 

L'abdicazione
Celebrati con Massimiano a Roma nel novembre 303 i vent'anni del suo regno, il 1 maggio 305 i due augusti annunciarono la loro abdicazione a favore dei loro cesari. D. da Salona (Solin in Croazia) seguì con attenzione lo svolgersi degli avvenimenti che, nonostante un suo intervento nel 308, portarono al fallimento della tetrarchia. Morì nel suo splendido palazzo (Spalato, Croazia) il 3 dicembre 316.